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血友病A:怎样处理出血和并发症

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文章来源:医脉通

血友病A是第二常见遗传性出血疾病,仅次于血管性血友病(vWD),全球大约每5000位男性就有一位发病者。血友病A是由于血浆凝血蛋白因子VIII缺乏或异常引发的。对于重型疾病,由于周期性自发出血浸入关节,肌肉和脑而导致发病率很高。对于较轻型的疾病,血友病A可导致受伤,拔牙或手术之后的出血时间延长。诊断时的年龄,出血频率和出血的严重性与VIII因子凝血活性水平相关。

产后几天,一名男婴在进行包皮环割术之后发生过量出血。实验室结果显示,部分凝血活酶时间(PTT)延长,按1:1添加正常混合血浆之后恢复,这表明内源性途径因子缺乏。VIII因子凝血活性低于1%(<0.01 IU/mL)。血小板计数,IX因子活性,XI因子活性和血管性血友病因子(vWF)抗原和活性水平正常。他的家族没有出血病史。这名男婴被诊断为血友病A。


血友病A是最常见的伴X染色体隐性出血疾病;因此,通常是男孩患病——根据18世纪的死亡率阐释。但是,一些女性携带者也可能患病,这取决于基因的巴氏小体失活程度。血友病A与血友病B的区别是其IX因子活性水平正常。由于VIII因子结合位点的突变,vWD的2N亚型(vWD 2N)也可表现出VIII低水平,这导致清除增加。vWD 2N和血友病A的特点都是VIII因子:vWF活性比低。区分这两种疾病的唯一方法是VIII因子的结合检测。

血友病A是伴X隐性遗传病的经典例证。在公元二世纪被首次提出。下图显示经典的伴X染色体遗传模式,大多数病例中的女性为这一疾病的隐性携带者。大约25%的病例未鉴定出家族史。当缺乏同源X染色体配对时,这些病例可能代表原发突变,这些突变可能源于患病个体,或更普遍的来源于母亲祖父的生殖细胞。


VIII因子基因(F8)位于X染色体的长臂。大约长186 kb,包含26个外显子和25个内含子。大约50%的严重血友病A病例是由于内含子22倒位。内含子22有两个小基因——F8A和F8B。另外,有两个F8A基因调聚F8,使它成为易受攻击的断点。单X染色体发生染色体内重组,导致一种或两种同源基因外F8A基因发生倒位。F8大范围突变导致血友病的发生。不同类型的突变有不同特点(缺失,倒位,错义,无义),而且可以导致严重疾病。


血友病A的分类是根据体外凝血活性进行的。活性水平与正常血浆标准对比;正常值范围为50%-150%。


之前提到的这名患有严重血友病A的男婴现在已经出生9个月了。他被移交至血友病治疗中心接受定期护理和预防措施。接受包皮环割术之后没有再发生过出血事件。但是我们应当预防将来的出血事件。

那么预防这名男婴自发性出血的下一步应当怎么做呢?

很多VIII因子浓缩剂(重组或高纯度血浆制品)在商业上是有效的。每种都可以用于预防或治疗血友病。重症疾病患者可以通过定期预防药因子输注来预防或抑制出血。其它患者则在最早出现出血迹象时进行输注;这是一种“按需式”疗法。儿童通常从两岁开始学习输注。到12岁的时候,大多数血友病儿童可以自行输注。

重型血友病青年人(年龄<30岁)的随机研究显示,重组VIII因子输注作为初级预防法可以预防关节损伤,降低自发性出血的频率。最终患者能够自我给药,每周输注预防药三次,或每两天输注一次,以维持VIII因子凝血活性高于1%。VIII因子的半衰期大约为10-12小时。1 IU的VIII因子等于新鲜正常血浆1mL中的凝血活性数量。因此,1 IU的VIII因子/kg使患者的血浆水平增加大约2%。

血友病患者最常见发病诱因是关节积血。下图中图A来自一位青少年患者,显示膝盖,脚踝和右大腿出血。图B来自另一名患者,显示典型的严重出血——髁间窝出血,骨小梁恶化,中上髁膨大。


关节间隙出血可导致严重疼痛和不能活动。血液吸收促进滑膜炎症,增厚和血管形成。这导致反复出血的“靶关节”进展。靶关节通常为铰缝,包括脚踝,膝盖和肘。杵臼关节——包括肩,手腕和髋——一般不会成为靶关节。

如果不经治疗,反复关节内出血的关节会发生典型的滑膜炎,导致关节损伤减弱,肌肉萎缩。

下图中图A显示了血友病患者长期融合的膝盖。图B显示膝关节的晚期血友病关节病,软骨缺失,关节间隙畸形。


尽管使用VIII因子浓缩剂作为初始疗法,加之适当的活性咨询,但是患者情况仍然恶化。2小时之后,患者被转移至急诊室。身体检查显示他的左前额有模糊的瘀斑。神经病学检查未显示异常。那么下一步应当怎样治疗呢?


应当对头部创伤紧急评估颅内出血并进行治疗。每一例有头部创伤的血友病A患者都应当接受紧急治疗,即使是缺乏神经病学症状或外部挫伤迹象。颅内出血的患病率低于5%,但这是死亡的主要诱因。即使是在进行头部CT之前,也应当完成输注40-50 IU/kg诱发的VIII因子100%替换。如果没有出血迹象,VIII因子的最低浓度应当在80%以上,并维持至少2-3天。如果有头部损伤迹象,100%的替换应至少维持2周。


患者右后大腿有两处大型自发性肌肉内出血。他没有发生过持续创伤。他报道了在家自行输注的剂量,而且上个月未错过任何一次输注。实验室研究显示VIII因子活性少于1%。延长的PTT并未通过1:1混合的正常血浆纠正。患者被诊断为免疫球蛋白(Ig )G同种抗体或VIII因子抗原表位抑制剂。

血友病A患者发生IgG同种抗体或抑制剂的风险很高,尤其是VIII因子抗原表位。25%的重型血友病A患者发病。完全破坏VIII因子形成的突变更常见,包括染色体倒位(40%),大量缺失(32%)和造成终止密码子的无义突变(37%)。以BU来测定抑制剂,1 BU定义为使正常血浆中50%的VIII因子活性失活的血浆容量。而这名患者为50 BU。

那么怎样防止患者的出血恶化呢?


对于发生抑制剂的患者,如果他们的抑制剂水平不超过5 BU,则可以被归类为低缓解者,如果在VIII因子抗原存在的情况下,他们的抑制剂水平迅速增加至5 BU以上,则可被归类为高缓解者。高缓解者不能通过VIII因子单独治疗,因为大量VIII因子需要综合抗体。现在已经发展了其它急性和慢性治疗方案,如下表。


对于血友病A患者,建议他们通过150个政府资助的血友病治疗中心接受常规随访和护理。对于重度或中度血友病A患者,建议没6-12个月进行一次评估。对于轻度疾病患者,建议每2-3年进行一次评估。

应特别注意关节疾病和输血感染的监测。在20世纪的最后几十年里,来自混合血浆受污染的因子浓缩剂导致HIV感染发病率高,导致大量血友病患者死亡,这促进了重组和纯化VIII因子制品的发展。